Ахондроплазия

Ахондроплазия — самая частая форма скелетной дисплазии. Ее ключевой признак — выраженное укорочение проксимальных отделов конечностей, из-за которого формируется диспропорциональное телосложение и низкорослость [1]. Дети с ахондроплазией угрожаемы по развитию стеноза большого затылочного отверстия, синдрома обструктивного апноэ сна и стеноза позвоночного канала. Ахондроплазия ограничивает возможности самообслуживания и может снижать качество жизни [2].

Клиническая картина: скелетная дисплазия

Ахондроплазия может быть диагностирована уже внутриутробно или в первые месяцы после рождения на основании характерных проявлений скелетной дисплазии.

• Ризомелическое укорочение — укорочение проксимальных отделов конечностей. Присутствует всегда, по крайней мере, на руках, но степень выраженности варьирует.
• Искривление среднего сегмента голеней чаще возникает в раннем детстве, может прогрессировать до завершения роста.
• Макроцефалия с выпуклыми лбом и теменными костями: присутствует с рождения, сопровождается открытым передним родничком, который может сохраняться вплоть до шести лет.
• Гипоплазия средней части лица — следствие недоразвития хрящевых костей лица,. Проявляется уплощенной срединной частью лица и плоской переносицей.
• Маленькая грудная клетка и ребра с повышенной податливостью. Это приводит к парадоксальному движению на вдохе, которое ошибочно интерпретируют как втяжения на фоне респираторного дистресс-синдрома.
• Тораколюмбальный кифоз встречается часто у младенцев, но должен исчезать, когда ребенок начинает двигаться. Однако у 30% детей с ахондроплазией сохраняется остаточный горб и может формироваться тораколюмбальный стеноз позвоночного канала [2].
• Поясничный гиперлордоз, «перегиб», «седловидная спина»: возникает с началом ходьбы.
• Нарушение мобильности суставов. Характерны гипермобильность тазобедренных и коленных суставов и ограничение разгибания в локтях.
• Гипотония наблюдается большинства младенцев с ахондроплазией. Сочетание гипермобильности суставов и гипотонии могут создавать впечатление «вялого» ребенка.
• Короткие пальцы и тридактильная рука: увеличенный промежуток между третьим и четвертым пальцами рук, из-за чего кисть напоминает трезубец.
• Низкий рост развивается у всех пациентов, но в младенчестве проявляется не у всех.

Осложнения со стороны других органов и систем

Практически все медицинские проблемы пациентов с ахондроплазией возникают из-за нарушений роста хрящевой кости либо напрямую, либо из-за влияния диспропорционального развития скелета на другие органы и ткани [1].

В младенческий период характерны нарушения дыхания во сне, средний отит, стеноз большого затылочного отверстия со сдавлением краниовертебрального перехода. В детстве наблюдается отставание физического развития от сверстников из-за анатомических особенностей и может быть нарушение речи из-за кондуктивной тугоухости. Стеноз позвоночного канала может приводить к появлению признаков миелопатии при локализации в шейном и грудном отделах позвоночника. У взрослых костно-мышечные проявления могут приводить к хронической боли. Также характерно ожирение [2].

Патогенез: нарушение созревания костей

Ахондроплазия развивается из-за нарушения эндохондрального и интрамембранозного окостенения. Интрамембанозное окостенение — прямое преобразование мезенхимальной ткани в кость, так развиваются кости черепа, челюсти и ключицы. Остальные кости развиваются путем эндохондрального окостенения, через зоны роста [3–5].

Зона роста — структура между метафизом и эпифизом трубчатых костей, которая обеспечивает рост кости в длину. Она состоит из хондроцитов трех степеней развития: «резервных», пролиферирующих и гипертрофированных. Хондроциты резервной зоны — клетки-предшественники, они дают начало пролиферирующим хондроцитам. Пролиферирующие хондроциты образуют колонки клеток, которые дифференцируются в прегипертрофированные, а затем в гипертрофированные хондроциты. Гипертрофированные хондроциты образуют внеклеточный матрикс, который впоследствии минерализуется, а сами хондроциты либо погибают, либо дифференцируются в остеобласты [3].

Пролиферация и дифференцировка хондроцитов в зоне роста регулируется локально действующими факторами роста, гормонами и механическими силами. Среди локально действующих факторов роста есть факторы роста фибробластов, ФРФ. Они действуют через рецептор-3 факторов роста фибробластов, FGFR3. Сигналинг через FGFR3 стимулирует пролиферацию хондроцитов в эмбриональный период и подавляет пролиферацию и дифференцировку хондроцитов во время постнатального роста скелета [3]. Активирующие мутации в гене FGFR3 приводят к гиперактивности FGFR3, который подавляет хондрогенез в зонах роста, нарушая развитие костей конечностей, и приводит к преждевременному сращению синхондрозов основания черепа [3,6].

Причина: патогенный вариант в гене FGFR3

95% случаев ахондроплазии обусловлены заменой глицина на аргинин G380R в белке FGFR3: p.Gly380Arg. Остальные 5% приходится на другие редкие патогенные варианты в гене FGFR3 [7].

Генетическая основа: RAMP-заболевание

Ахондроплазия относится к заболеваниям RAMP. Вот, что это значит:
R — recurrent, возвратное. Возможны повторные спорадические случаи ахондроплазии: когда у здоровых родителей рождается несколько детей с ахондроплазией [1].
A — autosomal dominant, аутосомно-доминантное. Для развития заболевания достаточно патогенного варианта на одной копии гена из двух [1].
M — male biased. В спорадических случаях патогенный вариант FGFR3 всегда обнаруживается в копии гена, полученной от отца [8].
P — paternal age effect, эффект отцовского возраста. Спорадические случаи возникают чаще в парах, где отец старше 35 лет [9].

Повторные спорадические случаи ахондроплазии обусловлены соматическими патогенными вариантами FGFR3 в сперматозоидах. Как только в клетке-предшественнике сперматозоида возникает мутация в гене FGFR3, происходит клональная экспансия клеток-потомков этой мутантной клетки. Этот положительный отбор мутантных зародышевых клеток-предшественников объясняет распространенность ахондроплазии, отцовское происхождение практически всех случаев ахондроплазии и возможность рождения более одного ребенка с ахондроплазией от здоровых родителей [1].

Распространенность: 250 000 пациентов в мире

Есть данные популяционных и объединенных исследований. Популяционные исследования позволяют предположить, что ахондроплазия встречается примерно у 1 из каждых 25 000–30 000 новорожденных, что дает около 250 000 людей с ахондроплазией в мире [1]. Авторы анализа объединенных данных публикаций за период с 1950 по 2019 годы оценивают мировую распространенность ахондроплазии в 4,6 случая на 100 000 новорожденных, с существенными региональными вариациями. Но у анализа есть ограничение: включенные исследования значительно различались по методологическому качеству [10].

Подтверждение диагноза: рентгенография и молекулярно-генетическое исследование

Для подтверждения диагноза проводится рентгенография всего скелета или таза с бедренными костями в прямой проекции [1].

Рентгенологические признаки ахондроплазии:

• короткие, массивные трубчатые кости;
• квадратные крылья подвздошных костей;
• плоские горизонтальные вертлужные впадины;
• выраженное сужение седалищной вырезки;
• характерная проксимальная зона просветления бедренной кости;
• сужение межножкового расстояния в каудальном отделе позвоночника;
• короткие проксимальные и средние фаланги пальцев.

Молекулярно-генетический анализ начинается с поиска частого патогенного варианта в гене FGF23 c.1138G>A. В редких случаях, при отсутствии частого варианта, проводят секвенирование FGF23 [1].

Лечение низкорослости: симптоматическая и патогенетическая терапия

До 2021 года были доступны только симптоматические варианты увеличения роста — терапия гормоном роста и хирургическое удлинение конечностей. С 2021 года у детей с ахондроплазией применяется восоритид [11].

Эффективность терапии гормоном роста у детей с ахондроплазией остается спорной. У детей с ахондроплазией нет дефицита СТГ: у них нормальные уровни гормона роста, инсулиноподобного фактора роста 1 и белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста. Влияние терапии гормоном роста на скорость роста наиболее вероятно в первые 24 месяца лечения, но эффекты на пропорции тела менее очевидны [2].

Хирургическое удлинение конечностей сопряжено с высоким риском осложнений, при этом данные об эффективности ограничены [2]. В то же время, удлинение конечностей может скорректировать нарушение оси, изменить пропорции, улучшить функциональные возможности и облегчить самообслуживание, поскольку увеличивается размах рук и разгибание в локтях. Но нет консенсуса по показаниям к хирургической коррекции, ее методам и возрасту пациентов на момент первого вмешательства [2].

Восоритид — первый препарат, созданный специально для лечения ахондроплазии. Подробнее про восоритид — в разделе «Препараты».




Источники

1. Pauli RM. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis. 2019 Jan 3;14(1):1. doi: 10.1186/s13023-018-0972-6.

2. Savarirayan R, Ireland P, Irving M, et al. International Consensus Statement on the diagnosis, multidisciplinary management and lifelong care of individuals with achondroplasia. Nat Rev Endocrinol. 2022;18(3):173-189. doi:10.1038/s41574-021-00595-x.

3. Ornitz DM, Legeai-Mallet L. Achondroplasia: Development, pathogenesis, and therapy. Dev Dyn. 2017 Apr;246(4):291-309. doi: 10.1002/dvdy.24479.

4. Di Rocco F, Biosse Duplan M, Heuzé Y, Kaci N, Komla-Ebri D, Munnich A, Mugniery E, Benoist-Lasselin C, Legeai-Mallet L. FGFR3 mutation causes abnormal membranous ossification in achondroplasia. Hum Mol Genet. 2014 Jun 1;23(11):2914-25. doi: 10.1093/hmg/ddu004.

5. Gilbert S.F. Osteogenesis: The Development of Bones. Developmental Biology. 6th edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2000. Accessed 13.10.2025.

6. Morice A, Taverne M, Eché S, Griffon L, Fauroux B, Leboulanger N, Couloigner V, Baujat G, Cormier-Daire V, Picard A, Legeai-Mallet L, Kadlub N, Khonsari RH. Craniofacial growth and function in achondroplasia: a multimodal 3D study on 15 patients. Orphanet J Rare Dis. 2023 Apr 18;18(1):88. doi: 10.1186/s13023-023-02664-y.

7. Zhang X, Jiang S, Zhang R, Guo S, Sheng Q, Wang K, Shan Y, Liao L, Dong J. Review of published 467 achondroplasia patients: clinical and mutational spectrum. Orphanet J Rare Dis. 2024 Jan 27;19(1):29. doi: 10.1186/s13023-024-03031-1.

8. Wilkin DJ, Szabo JK, Cameron R, Henderson S, Bellus GA, Mack ML, Kaitila I, Loughlin J, Munnich A, Sykes B, Bonaventure J, Francomano CA. Mutations in fibroblast growth-factor receptor 3 in sporadic cases of achondroplasia occur exclusively on the paternally derived chromosome. Am J Hum Genet. 1998 Sep;63(3):711-6. doi: 10.1086/302000.

9. Orioli IM, Castilla EE, Scarano G, Mastroiacovo P. Effect of paternal age in achondroplasia, thanatophoric dysplasia, and osteogenesis imperfecta. Am J Med Genet. 1995 Nov 6;59(2):209-17. doi: 10.1002/ajmg.1320590218.

10. Foreman PK, van Kessel F, van Hoorn R, van den Bosch J, Shediac R, Landis S. Birth prevalence of achondroplasia: A systematic literature review and meta-analysis. Am J Med Genet A. 2020 Oct;182(10):2297-2316. doi: 10.1002/ajmg.a.61787.

11. Savarirayan R, Hoover-Fong J, Ozono K, et al. International consensus guidelines on the implementation and monitoring of vosoritide therapy in individuals with achondroplasia. Nat Rev Endocrinol. 2025;21(5):314-324. doi:10.1038/s41574-024-01074-9.