Иммунологические маркеры ингибиторной гемофилии: результаты эксплоративного исследования

Гемофилия А — наследственное нарушение свертываемости крови, которое обусловлено дефицитом фактора VIII, FVIII. Лечение заключается в заместительной терапии FVIII и связано с риском развития ингибиторов — антител к FVIII. Ингибиторная гемофилия А может не поддаваться терапии FVIII и риводить к тяжелым осложнениям и смерти от кровотечения [1, 2]. Для элиминации ингибиторов проводится индукция иммунологической толерантности, когда препараты FVIII вводят в интенсивном режиме.  Эта терапия может быть неэффективна [1, 2].

Конкретный иммунный паттерн образования анти-FVIII антител пока не установлен, и до недавнего времени не было опубликовано работ по этой теме [3]. В конце мая 2025 года журнал «Haemophilia» опубликовал результаты эксплоративного исследования, целью которого был поиск возможных иммунологических биомаркеров ингибиторной гемофилии А [3].

Дизайн, материалы и методы. Многоцентровое проспективное когортное исследование было проведено в Бразилии [3]. В исследование включали пациентов, которые не лечились раньше FVIII и те, у кого экспозиция FVIII была не более 5 дней. Оценивали иммунологические биомаркеры и клинические данные пациентов с гемофилией А средней и тяжелой степени в нескольких точках:

• у всех пациентов до начала терапии FVIII или после минимальной терапии FVIII;
• у пациентов, развивших ингибиторую гемофилию в момент регистрации ингибиторов и в конце ИТИ;
• у пациентов без ингибиторов на 75 день после начала терапии FVIII.

Исследовали 15 иммунологических маркеров:

• цитокины: интерферон-гамма (ИФН-γ), фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкины (ИЛ) −2, −4, −5, −6, I-10 и −17A,
• хемокины IL-8/CXCL8, RANTES/CCL5, MIG/CXCL9, MCP-1/CCL2 и IP-10/CXCL10.

Ключевые результаты. Из 100 проанализированных пациентов у 37 развились ингибиторы, причем у 32 из них (86,5%) отмечался высокий титр ингибиторов, который потребовал проведения ИТИ.

Уровни иммунологических биомаркеров:

• не различались у пациентов до начала терапии FVIII,
• не различались между пациентами без ингибиторов на 75 день лечения FVIII и пациентами, развившими ингибиторную гемофилию,
• различались между пациентами с ингибиторной гемофилией, успешно ответившими на ИТИ и пациентами, у которых ИТИ оказалась неэффективна.

Выводы. У пациентов с неэффективной ИТИ по сравнению с пациентами, ответившими на ИТИ, были выше уровни ИЛ-2, ИЛ-10, ИФН-γ и CCL5. На основании этих результатов авторы предположили, что данные биомаркеры могут служить потенциальными предикторами исхода ИТИ.

Ограничения. В статье авторы приводят ограничения исследования:

1. Исследование было эксплоративным, поэтому авторы не могут определить роль этих биомаркеров в прогнозировании исходов.
2. Профили цитокинов и хемокинов сильно различались от пациента к пациенту. Это затруднило поиск закономерностей, связанных с развитием ингибиторов и ответом на ИТИ, хотя авторы применили различные многомерные статистические методы, чтобы их найти.
3. Около 20% когорты составили ранее леченные FVIII пациенты. Однако их характеристики не отличались от таковых у ранее нелеченных пациентов.
4. При оценке ингибиторов исследвоали только общий анти-FVIII IgG, анти-FVIII IgG1 и анти-FVIII IgG4. Не измеряли уровни IgG2 и IgG3

Узнать больше
Журнал «Haemophilia»: оригинальная статья в открытом доступе.
Карточка заболевания в «Орфаскопе»: ингибиторная гемофилия.
Рубрикатор клинических рекомендаций: клинические рекомендации по гемофилии.

Источники
1. Luo L, Zheng Q, Chen Z, Huang M, Fu L, Hu J, Shi Q, Chen Y. Hemophilia А patients with inhibitors: Mechanistic insights and novel therapeutic implications. Front Immunol. 2022 Dec 8;13:1019275. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1019275.
2. Клинические рекомендации «Гемофилия». Одобрены Минздравом России в 2023 г. Вебсайт рубрикатора клинический рекомендаций. Дата доступа 13.06.2025 г.
3. Antônio Portugal Santana M, Gonçalves Chaves D, Souza RP, et al. Longitudinal Evaluation of Immunological Biomarkers in Previously Untreated/Minimally Treated Patients With Severe and Moderately Severe Haemophilia A During Exposure to Factor VIII: Results From the HEMFIL Study. Haemophilia. Published online May 25, 2025. DOI:10.1111/hae.70048