Ненаследуемая RAS-патия
КССГ возникает из-за соматических патогенных вариантов в генах семейства RAS.В семействе RAS есть три гена: HRAS, KRAS и NRAS. Эти гены кодируют одноименные белки RAS-белки: HRAS, KRAS и NRAS. RAS-белки участвуют в сигнальном пути RAS/MAPK. RAS/MAPK — внутриклеточный сигнальный путь, который регулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку, выживание, а также играет важную роль в регуляции выработки ФРФ23 [2,3].
Патогенные варианты в RAS-генах приводят к нескольким наследственным мультисистемным заболеваниям с новообразованиями и спорадическим случаям опухолей. КССГ тоже относится к спорадическим RAS-патиям, так как развивается из-за патогенных вариантов в RAS-гене, которая возникает на ранней стадии эмбрионального развития. Потомки клетки с патогенным вариантом гена мигрируют по зародышевым листкам, что обуславливает мозаицизм проявлений [2].
Редкое заболевание
В обзорной статье 2016 года собрано 56 случаев КССГ [1]. В 2023 году опубликованы первые два случая КССГ в России [4]. В 2025 году — первый случай в Китае [5].Невусы или пятна, гипофосфатемия, скелетная дисплазия и опухоли
Ключевые признаки КССГ: пигментное поражение кожи, гипофосфатемия и скелетная дисплазия.Также описаны единичные случаи доброкачественных и злокачественных внекожных новообразований [3].Пигментное поражение кожи — пятна цвета кофе-с-молоком или невусы могут быть представлены эпидермальными невусами, пигментокератотическим факоматозом и врожденным меланоцитарным невусом. Если пятен много, то видно, что они располагаются по линиям Блашко [4]. Пигментокератотический факоматоз характеризуется сочетанием сального невуса и крапчатого пигментного лентигинозного невуса. Врожденный меланоцитарный невус может достигать гигантских размеров [1,3,4].
Гипофосфатемия манифестирует по описаниям от года до 12 лет болью в костях, рахитическими четками, деформациями нижних конечностей, ограничением их подвижности. Лабораторно определяются изменения показателей, характерные для FGF-23 опосредованной гипофосфатемии: низкий для пола и возраста уровень фосфора крови, гиперфосфатурия с повышением индекса тубулярной реабсорбции фосфатата более 85%, повышение ЩФ. При этом уровень кальция крови в норме, нет проявлений почечной тубулопатии. Уровень ПТГ может быть повышен на фоне дефицита витамина D. Причинга гипофосфатемии — повышенная секреция FGF23 в очагах скелетной дисплазии [1].
Рентгенологические изменения костей включают классические проявления рахита и очаги дисплазии смешанного литического и склеротического характера с неровным кортикальным слоем. Гистологически очаги скелетной дисплазии характеризуются нормальной клеточностью костного мозга, пластинчатой структурой костного матрикса с очаговыми участками фиброзной стромы и грубоволокнистой костной ткани [3].
У пациентов с КСГГ описаны различные доброкачественные новообразования: тимома, гигантоклеточная гранулема, лейомиома мочевого пузыря, дермоиды глаза, доброкачественные сосудистые опухоли. Злокачественная трансформация описана в единичных случаях: врожденная рабдомиосаркома, медуллярный рак щитовидной железы, злокачественная опухоль ствола головного мозга [3].
Генетическая верификация диагноза
Заподозрить КССШ можно на основании типичной клинической картины, а для подтверждения диагноза проводят ммолекулярно-генетическое исследование. Материал для исследования — ДНК, полученное из биоптата невуса. Метод — секвенирование RAS-генов [4].Патогенетическое лечение гипофосфатемии
Так как при КСГГ гипофосфатемия развивается из-за гиперпродукции FGF23, то для ее лечения может применяться буросумаб [6].Источники
- Ovejero D, Lim YH, Boyce AM, et al. Cutaneous skeletal hypophosphatemia syndrome: clinical spectrum, natural history, and treatment. Osteoporos Int. 2016;27(12):3615-3626. doi:10.1007/s00198-016-3702-8.
- Lim YH, Ovejero D, Derrick KM; Yale Center for Mendelian Genomics, Collins MT, Choate KA. Cutaneous skeletal hypophosphatemia syndrome (CSHS) is a multilineage somatic mosaic RASopathy. J Am Acad Dermatol. 2016;75(2):420-427. doi:10.1016/j.jaad.2015.11.012.
- de Castro LF, Ovejero D, Boyce AM. Diagnosis of endocrine disease. Mosaic disorders of FGF23 excess: Fibrous dysplasia/McCune-Albright syndrome and cutaneous skeletal hypophosphatemia syndrome. Eur J Endocrinol. 2020;182(5):R83-R99. doi:10.1530/EJE-19-0969.
- Куликова К.С., Райкина Е.Н., Толмачева Е.Р., Померанцева Е.А. Кожно-скелетный синдром с гипофосфатемией: первое в России клиническое описание двух случаев заболевания с генетической верификацией диагноза. Медицинская генетика. 2023;22(6):51-61. doi:10.25557/2073-7998.2023.06.51-61.
- Wu J, Cao Q, Lu W, et al. A Child with Cutaneous-Skeletal Hypophosphatemia Syndrome Caused by a Mosaic HRAS Mutation: Outcome of Treatment with Anti-FGF23 Antibody. Calcif Tissue Int. 2025;116(1):65. Published 2025 Apr 28. doi:10.1007/s00223-025-01373-x.
- The Japan Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA). Report on the Deliberation Results. Crysvita Subcutaneous Injection... Non-proprietary Name Burosumab (Genetical Recombination) (JAN*). Date of Application 07.01.2019. The re-examination period 10 years. PMDA website. Accessed 23.10.2025.