Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз, ОЛЛ, — редкое злокачественное заболевание системы кроветворения. Характеризуется пролиферацией незрелых лимфоидных клеток в костном мозге, периферической крови, лимфоидной ткани и других органах. Без лечения фатальный исход неизбежен [1,2].

Характерные проявления:

• слабость и недомогание;
• кашель и затрудненное дыхание;
• лихорадка, не связанная с инфекцией;
• боль в костях, суставах, животе;
• геморрагический синдром;
• объемные образования кожи, костей;
• синдром сдавления верхней полой вены;
• симптомы поражения черепно-мозговых нервов;
• общемозговые и менингеальные симптомы [1].

Генетическая предрасположенность и факторы окружающей среды

У ОЛЛ полигенная природа с несколькими генетическими синдромами и предрасполагающими аллельными вариантами. Гены, ассоциированные с ОЛЛ, непосредственно участвуют в пролиферации и дифференцировке клеток крови, поэтому считается что предрасполагающие генетические варианты напрямую инициируют опухолегенез [2].


Генетическая предрасположенность

• синдромы Дауна, Блума, Неймегена, атаксии-телеангиэктазии, анемия Фанкони;
• наследственные варианты генов ARID5B, IKZF1, CEBPE, CDKN2A или CDKN2B, PIP4K2A, ETV6;
• конституциональная робертсоновская транслокация между хромосомами 15 и 21, rob(15;21)(q10;q10);
• однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) rs12402181 в miR-3117 и rs62571442 в miR-3689d2.

У большинства детей с ассоциированными генетическими вариантами острый лимфобластный лейкоз никогда не разовьется, поэтому не рекомендуется скрининг на генетическую предрасположенность к ОЛЛ [2].

В 2018 г. Greaves M. представил гипотезу двухэтапного развития ОЛЛ. Первое генетическое изменение происходит внутриутробно, но в итоге ОЛЛ развивается в небольшой доле таких случаев из-за постнатальных приобретенных вторичных генетических изменений, которые и запускают лейкоз [3]. К вторичным генетическим изменениям могут приводить факторы окружающей среды: воздействие пестицидов, ионизирующее излучение, детские инфекции [2].

Точное влияние генетических и других факторов на развитие ОЛЛ на сегодняшний день не установлено [1].

Пролиферация незрелых клеток кроветворной системы

Лейкозы происходят из гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников костного мозга. Мутантный клон вытесняет нормальные гемопоэтические клетки и замещает собой весь гемопоэз. В итоге в периферической крови уменьшается количество зрелых клеток, развивается анемия, гранулоцитопения, лимфопения и тромбоцитопения. Опухолевые клетки покидают костный мозг и инфильтрируют различные органы и ткани [1].

По линии дифференцировки клетки-предшественники могут быть лимфоидного или миелоидного ряда, происходить из мезенхимальных дендритных клеток или не иметь четких признаков дифференцировки [4]. Острый лимфобластный лейкоз развивается из лимфобластов, клеток-предшественников лимфоидной ткани: В-клеток-предшественников, ВП-ОЛЛ, или клеток из Т-линии, Т-линейный, Т-ОЛЛ [1]. Кроме острого лимфобластного лейкоза, из предшественников Т- или В-лимфоцитов происходит лимфобластная лимфома, ЛБЛ. В отличие от ОЛЛ, ЛБЛ происходит из лимфоидной ткани лимфоузлов и редко поражает костный мозг. При этом морфологически оба заболевания идентичны и лечатся одинаково [1,5].

Еще различают два типа острых лейкозов неоднозначной линейности, ОЛНЛ:

• острый лейкоз со смешанным фенотипом, ОЛСФ: представлен бластными клетками сразу нескольких линий гемопоэза.
• острый недифференцированный лейкоз, ОНЛ: бластные клетки не имеют четких признаков линейной дифференцировки.

Нарушение функции костного мозга и масс-эффект

Клиническая картина ОЛЛ определяется нарушениеми функций костного мозга и инфильтрацией других органов и тканей бластными клетками [1]. Нарушение функции костного мозга ведет к анемии, геморрагическому синдрому, инфекционным заболеваниям. Инфильтрация возникает в периферической крови, лимфоузлах средостении, висцеральных органах, сетчатке, кожи, яичках, ЦНС[1]. Проявляется увеличением органов в размерах и нарушением их функций.

Типичные изменения в общем анализе крови: нормоцитарная нормохромная анемия, нейтропения, наличие бластов, повышенное или пониженное количество лейкоцитов, тромбоцитопения [6]. В отличие от ОЛЛ, при ЛБЛ параметры периферической крови, в частности концентрация гемоглобина и количество тромбоцитов в целом, приближаются к нормальным значениям [1]. Инфекционные осложнения встречаются в тех случаях, когда число нейтрофилов не превышает 0,2×109/л [1].

Диагностика по бластным клеткам костного мозга

Диагноз зависит от количества и качества бластных клеток в пунктате костного мозга. Пунктируют передние и задние гребни крылья подвздошных костей. Стернальную пункцию не проводят из-за высокого риска тампонады сердца. В полученной миелограмме подсчитывают количество бластных клеток и определяют их иммунофенотип.

Критерии диагностики по миелограмме:

• от 25% лимфобластов: острый лимфобластный лейкоз;
• от 25% бластов без определенной клеточной дифференцировки: острый лейкоз неоднозначной линейности;
• менее 25% лимфобластов: лимфобластная лимфома. В этом случае диагноз устанавливается при выявлении лимфобластов в биоптате лимфоузла или другого органа.

Прогноз по цитогенетическим характеристикам

Цитогенетические варианты ОЛЛ позволяют спрогнозировать риск развития рецидива и влияют на выбор тактики лечения. Различают 12 цитогенетических подтипов ОЛЛ/ЛБЛ из В-клеток предшественников. Для Т-ОЛЛ нет классификации по генетическими подгруппам, но описаны наиболее часто встречающиеся патогенные варианты в ряде генов, которые могут оказывать влияние на прогноз заболевания [1].

Поэтапное лечение по протоколу

Для лечения ОЛЛ, ЛБЛ и ОЛНЛ используют комбинации цитостатических препаратов. В некоторых случаях ОЛЛ и ОЛНЛ применяют облучение центральной нервной системы.

Лечение проводится по протоколу. В России ОЛЛ лечат по протоколам группы Москва-Берлин (ALL-MB-2015) или группы BFM (ALL IC — BFM 2002), а ЛБЛ по протоколу LBL-2018. Стандартов терапии для пациентов с ОЛНЛ в настоящий момент не существует. До начала терапии определяют степень риска рецидива, который может быть стандартным, промежуточным и высоким. Современное лечение ОЛЛ/ЛБЛ состоит из нескольких фаз. Сначала в течение 4 — 6 недель проводят индукцию ремиссии. В это время вводится от четырех химиопрепаратов, куда входят глюкокортикоид, винкристин, антрациклины, аспарагиназа/пэгаспаргаза. Затем идет мультиагентная консолидация — «закрепление» ремиссии — и следом поддерживающая терапия антиметаболитами в течение 2 лет.



Источники
1. Российское общество детских онкологов и гематологов. Клинические рекомендации. Острый лимфобластный лейкоз. Возрастная категория: дети. Утверждены Минздравом России в 2024 году. Веб-сайт: рубрикатор клинических рекомендаций. Дата доступа: 15.08.2025 г.
2. Malard F, Mohty M. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2020 Apr 4;395(10230):1146-1162. doi: 10.1016/S0140-6736(19)33018-1.
3. Greaves M. A causal mechanism for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Cancer. 2018 Aug;18(8):471-484. doi: 10.1038/s41568-018-0015-6. Erratum in: Nat Rev Cancer. 2018 Aug;18(8):526. doi: 10.1038/s41568-018-0029-0.
4. Li W. The 5th Edition of the World Health Organization Classification of Hematolymphoid Tumors. In: Li W, editor. Leukemia [Internet]. Brisbane (AU): Exon Publications; 2022 Oct 16. Chapter 1. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK586208/ doi: 10.36255/exon-publications-leukemia-who-5th-edition-hematolymphoid-tumors.
5. Fujita TC, Sousa-Pereira N, Amarante MK, Watanabe MAE. Acute lymphoid leukemia etiopathogenesis. Mol Biol Rep. 2021 Jan;48(1):817-822. doi: 10.1007/s11033-020-06073-3.
6. Whitlock J.A., Gaynon P.S. Acute lymphoblastic leukemia in children. In: Greer J.P., Foerster J., Rodgers G.M., Paraskevas F., Glader B., Arber D.A., Means R.T., editors. Wintrobe’s clinical hematology. 12th ed. Lippincott Williams and Wilkins; New York City: 2009. pp. 1889–1917.