Нейрональный цероидный липофусциноз 2 типа

Нейрональные цероидные липофусцинозы, НЦЛ — тяжелые нейродегенеративные заболевания, объединенные общей клинической и патологоанатомической картиной. Манифестируют чаще в детском возрасте, проявляются потерей зрения, судорогами, двигательными нарушениями и деградацией когнитивных функций. Без лечения приводят к ранней смерти. При патологоанатомическом исследовании обнаруживается массивная потеря нейронов и накопление продуктов метаболизма в оставшихся нервных клетках [1].

Дефект одного из 14 известных генов

Известно 14 генов, ответственных за развитие НЦЛ. Каждый из них кодирует тот или иной лизосомальный фермент или внутриклеточный белок. НЦЛ 2 типа возникает в результате дефекта в гене CLN2 [2].

Аутосомно-рецессивное наследование

НЦЛ 2 типа наследуется по аутосомно-рецессивному пути. CLN2 расположен на аутосоме и клиническая картина развивается при наличии патогенных вариантов в обоих аллелях гена [2].

Патология лизосомального фермента

CLN2 кодирует лизосомальный фермент трипептидил-пептидазу 1, TPP1 [2]. Потеря активности TPP1 нарушает деградацию нейропептидов и приводит к значительному накоплению с-субъединицы АТФ-синтазы [3].

Две клинические формы по возрасту манифестации и тяжести течения

Различают две формы развития заболевания:

1. Классическая форма: манифестирует от 2 до 4 лет задержкой или регрессом психомоторного или речевого развития, эпилепсией. К 5 — 6 годам развивается слепота вследствие дегенерации сетчатки. Дети погибают до подросткового возраста [4].
2. Неклассическая форма: манифестирует позднее, развивается медленнее. Проявляется поведенческими расстройствами и двигательными нарушениями, судорог и слепоты может не быть. Продолжительность жизни может быть больше [4].

Регресс развития и необъяснимая эпилепсия до 4 лет

Согласно международным рекомендациям 2021 г., НЦЛ 2 типа следует подозревать у детей до 4 лет, у которых отмечается:

• значительная задержка или регресс речевого развития,
• необъяснимая эпилепсия,
• неуклюжесть [4].

Диагностика по активности фермента и генетическому исследованию

Активность ферментов определяют в лейкоцитах крови, а молекулярно-генетическое исследование подтверждает диагноз, если в гене CLN2 патогенные варианты в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии [4].

Ферментозаместительная терапия

Для замещения дефицита TPP1 применяют церлипоназу альфа в дозе 300 мг каждые две недели посредством интравентрикулярной инфузии [4].

Перспективы терапии

В 2025 году генная терапия по НЦЛ2 типа находится в стадии клинических исследований [5].



Источники

1. Bennett MJ, Rakheja D. The neuronal ceroid-lipofuscinoses. Dev Disabil Res Rev. 2013;17(3):254-9. doi: 10.1002/ddrr.1118. PMID: 23798013.

2. Mole SE, Cotman SL. Genetics of the neuronal ceroid lipofuscinoses (Batten disease). Biochim Biophys Acta. 2015 Oct;1852(10 Pt B):2237-41. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.05.011. Epub 2015 May 27.

3. Gardner E, Bailey M, Schulz A, Aristorena M, Miller N, Mole SE. Mutation update: Review of TPP1 gene variants associated with neuronal ceroid lipofuscinosis CLN2 disease. Hum Mutat. 2019 Nov;40(11):1924-1938. doi: 10.1002/humu.23860. Epub 2019 Jul 26.

4. Mole SE, Schulz A, Badoe E, Berkovic SF, de Los Reyes EC, Dulz S, Gissen P, Guelbert N, Lourenco CM, Mason HL, Mink JW, Murphy N, Nickel M, Olaya JE, Scarpa M, Scheffer IE, Simonati A, Specchio N, Von Löbbecke I, Wang RY, Williams RE. Guidelines on the diagnosis, clinical assessments, treatment and management for CLN2 disease patients. Orphanet J Rare Dis. 2021 Apr 21;16(1):185. doi: 10.1186/s13023-021-01813-5.

5. Zhang Y, Du B, Zou M, Peng B, Rao Y. Neuronal Ceroid Lipofuscinosis-Concepts, Classification, and Avenues for Therapy. CNS Neurosci Ther. 2025 Feb;31(2):e70261. doi: 10.1111/cns.70261.