Гипофосфатазия

Гипофосфатазия — особенная форма рахита у детей и остеомаляции у взрослых. При гипофосфатазии в крови изначально нормальные уровни витамина Д, кальция и фосфора, а гипоминерализация развивается из-за того, что минеральные вещества не попадают в костную ткань. Причина болезни — дефицит неспецифический тканевой щелочной фосфатазы, ТНЩФ, tissue nonspecific alkaline phosphatase,TNSALP [1].

Субстраты TNSALP: ингибитор биоминерализации, пиридоксин и непрямой субстрат

Неспецифический тканевая щелочная фосфатаза, TNSALP в наибольшей степени экспрессируется в костной ткани, печени и почках, в центральной нервной системе, фибробластах, эндотелиальных клетках. У нее два основных субстрата для гидролиза: неорганический пирофосфат и пиридоксаль-5’-фосфат. Еще от активности ТНЩФ зависит уровень фосфоэтаноламина, который используют как маркер гипофосфатазии [1].

Неорганический пирофосфат — ингибитор минерализации, который препятствует отложению гидроксиапатита в костной ткани. ТНЩФ гидролизует неорганический пирофосфат до фосфата, тем самым создавая оптимальное для кальцификации соотношение пирофосфата и фосфора [1].

Пиридоксаль-5’-фосфат, ПЛФ, —активная форма пиридоксина, витамина B6. ПЛФ участвует в качестве кофермента в синтезе нейромедиаторов, включая дофамин, серотонин, гистамин, таурин и гамма-аминомасляную кислоту. Из-за фосфатной группы ПЛФ не может преодолеть гематоэнцефалический барьер и попасть в нейроны. ТНЩФ отщепляет от ПЛФ фосфат, образуя пиридоксаль. Пиридоксаль проходит ГЭБ и снова преобразуется в ПЛФ уже внутри нейронов [2].

Фосфоэтаноламин — непрямой субстрат ТНЩФ, мишень для метаболизма ПЛФ в печени. Недостаточный уровень ПЛФ при дефиците ТНЩФ внутри гепатоцитов может приводить к накоплению фосфоэтаноламина [1].

Дефицит TNSALP: нарушение минерализации костей и зубов, неврологическая симптоматика

При гипофосфатазии активность ТНЩФ снижена. Это приводит к избытку в органах и тканях неорганического пирофосфата и ПЛФ и дефициту тех продуктов, которые должны из них образовываться.

Неорганический пирофосфат ингибирует минерализацию. Из-за недостаточной минерализации матрикса дентина молочные зубы выпадают до 5 лет. Из-за гипоминерализация зон роста развивается рахит. Из-за гипоминерализации костной ткани — остеомаляция, переломы, псевдопереломы (боль при нагрузке на кость). У детей есть еще один характерный признак гипофосфатазии — краниосиностоз. Он приводит к деформациям черепа и к повышению внутричерепного давления [3,4].

Изменения соотношения фосфата к неорганическому пирофосфату нарушает обмен фосфора и кальция. Может развиться гиперкальциемия, на фоне которой компенсаторно снизится выработка паратиреоидного гормона, ПТГ, и увеличится уровень фосфора крови. Кристаллы пирофосфата кальция могут откладываться в суставах, приводя к хондрокальцинозу или псевдоподагре, или в коже, провоцируя незаживающие язвы [3,5]. Гиперкальциемия, гиперфосфатемия, гиперкальциурия провоцируют нефрокальциноз, который может способствовать снижению функции почек [3].

Нарушенный метаболизм витамина B6 приводит к значительным неврологическим нарушениям. Без ТНЩФ витамин В6 не может попасть в ЦНС. Из-за его дефицита в нейронах у младенцев развиваются судороги, а у взрослых развиваются более стертые нейропсихиатрические проявления: усталость, головная боль, депрессия и тревога [6].

Патогенные варианты в гене ALPL: два типа наследования, разные клинические формы

Патогенные варианты в гене ALPL ведут к синтезу дефектной ТНЩФ со сниженной активностью. Заболевание может развиваться как при аутосомно-доминантном, так и при аутосомно-рецессивном наследовании [4].

Аутосомно-рецессивное наследование: патогенные варианты гена есть на обеих копиях гена. Варианты либо одинаковые (гомозиготное состояние), либо разные (компаунд-гетерозиготное состояние). Такие биаллельные варианты ведут к тяжелому фенотипу с манифестацией перинатально или во младенчестве [7] Состояние этих пациентов крайне тяжелое, с практически полным отсутствием минерализации скелета, дыхательной недостаточностью, торакодистрофией, гипоплазией легких, повторными эпизодами рвоты и судорогами, зависимыми от витамина B6. Также характерен краниосиностоз и задержка физического развития [4].

Аутосомно-доминантное наследование: патогенный вариант есть только на одной копии гена. Проявляется клинически более мягким течением и поздней манифестацией. Считается, что клинические проявления в таких случаях развиваются из-за доминантно-негативного эффекта патогенного варианта, когда мутантный белок ингибирует активность белка дикого типа. Другие возможные причины гипофосфатазии у гетерозиготных носителей: второй патогенный вариант остался невыявленным, или на процесс синтеза фермента нарушился уже на посттранскрипционных и посттрансляционных процессах [4].

Гипофосфатазия —  редкая причина гипосфосфатаземии

Гипофосфатазия — редкое заболевание и не единственная причина низкого уровня щелочной фосфатазы.

Расчетная распространенность тяжелой формы гипофосфатазии в Европе — 1 случай на 300 000, годовая заболеваемость в Японии — 2-3 случая на 1 000 000 живорожденных [8,9].

Помимо гипофосфатазии сниженный уровень щелочной фосфатазы отмечается при гипопаратиреозе, гипотиреозе, гиперкортицизме, почечной остеодистрофии, ахондроплазии, болезни Вильсона, миеломе, приеме антирезорбтивных препаратов, гипервитаминозе Д, химиотерапии, хирургических вмешательствах,травмах, массивной гемотрансфузии, нутритивной недостаточности, целиакии, дефиците витамина C, недостаточности цинка или магния. Магний — кофактор щелочной фосфатазы, поэтому гипомагниемия может снижать активность ТНЩФ [3].

Диагностические критерии

В российских клинических рекомендация 2023 года диагностировать гипофосфатазию предложено на основании следующих критериев:

1. Клинические: рахитические изменения скелета, неврологические и дыхательные расстройства, повреждение почек, задержка роста и развития.
2. Лабораторные: уровень активности щелочной фосфатазы стойко ниже нормы для пола и возраста, нет других возможных причин снижения активности.
3. Рентгенологические: нарушение формирования и роста костей в виде расширения метафизов; неравномерности оссификации; участков просветления, проецирующийся от зон роста в диафизы; истончения и гипоминерализации костной ткани [10].

В 2024 году международная рабочая группа экспертов предложила диагностировать гипофосфатазию основании на клинико-лабораторных критериях. Для постановки клинического диагноза пациент должен соответствовать либо 2 большим критериям, либо 1 большому и 2 малым критериям. У ребенка при этом должен быть обязательный критерий — сниженная щелочная фосфатаза крови [4].

Большие критерии у детей [4].

• Сниженный уровень ЩФ — обязательный критерий. Оценивать уровень ЩФ следует не по референсам лаборатории, а по нормам, учитывающим пол и возраст ребенка.
• Выпадение молочных зубов до 5 лет.
• Рентгенологические признаки рахита.
• Повышенный уровень в крови субстратов ТНЩФ.
• Варианты в гене ALPL.

Малые критерии у детей [4].

• Хроническая мышечно-скелетная боль.
• Нефрокальциноз.
• Задержка вех моторного развития.
• Низкорослость.
• Сниженная подвижность.
• Genu valgum, genu varum.
• Краниосиностоз.
• Мышечная гипотония.
• Витамин-В-6-купируемые судороги.

Большие критерии у взрослых [4]

• Атипичные переломы бедренной кости.
• Рецидивирующие стресс-переломы плюсневых костей.
• Повышенный уровень в крови субстратов ТНЩФ.
• Варианты в гене ALPL.

Малые критерии у взрослых [4]

• Раннее атравматическое выпадение зубов.
• Медленное срастание переломов.
• Хондрокальциноз.

Дифференциальная диагностика проводится с другими дисплазиями костной ткани, а также с болезнями, протекающими с рахитическими деформациями и/или остеомаляцией [10].

Для подтверждения диагноза проводится секвенирование гена ALPL, но в 10% случаев патогенные варианты не выявляют. При отсутствии патологии по результатам секвенирования проводят мультиплексную лигазную реакцию для поиска крупных делеций [10].

Ферментозаместительная терапия и компенсация осложнений

Принципы мультикомпонентного ведения гипофосфатазии [4,10]:

• Замещение дефицита ТНЩФ асфотазой альфа.
• Купирование критических состояний: респираторная поддержка при дыхательной недостаточности, парентеральное введение гидрохлорида пиридоксин при судорогах.
• Ремоделирование свода черепа у младенцев с краниосиностозом, осложненном внутричерепной гипертензией, отеком зрительного нерва.
• Купирование боли с помощью НПВС у детей с выраженной скелетной дисплазией и переломами и хронической боли у взрослых.
• Ортодонтическое лечение при отсутствии зубов у пациентов с ГФФ с целью достижения эстетического и функционального эффектов.
• Ортезы для опоры и коррекции костно-мышечных проявлений болезни.

При гипофосфатазии не рекомендуется рутинное назначение витамина D и бисфосфонатов. Избыток 25(ОН) может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и нефрокальциноз, а бифосфонаты — аналоги неорганического пирофосфата, поэтому только усугубляют гипоминерализацию костей [10].




Источники

1. Millán JL, Whyte MP. Alkaline Phosphatase and Hypophosphatasia. Calcif Tissue Int. 2016 Apr;98(4):398-416. doi: 10.1007/s00223-015-0079-1.

2. Wilson MP, Plecko B, Mills PB, Clayton PT. Disorders affecting vitamin B6 metabolism. J Inherit Metab Dis. 2019;42(4):629-646. doi:10.1002/jimd.12060.

3. Khan AA, Brandi ML, Rush ET, et al. Hypophosphatasia diagnosis: current state of the art and proposed diagnostic criteria for children and adults. Osteoporos Int. 2024;35(3):431-438. doi:10.1007/s00198-023-06844-1.

4. Seefried L, Genest F, Hofmann C, Brandi ML, Rush E. Diagnosis and Treatment of Hypophosphatasia. Calcif Tissue Int. 2025 Mar 6;116(1):46. doi: 10.1007/s00223-025-01356-y.

5. Shen NW, Yi LG, Omesiete W, Peroutka CM, Raghavan SS, Greer KE. Cutaneous lesions in the setting of hypophosphatasia. JAAD Case Rep. 2023 Oct 11;42:23-25. doi: 10.1016/j.jdcr.2023.10.001.

6. Colazo JM, Hu JR, Dahir KM, Simmons JH. Neurological symptoms in Hypophosphatasia. Osteoporos Int. 2019;30(2):469-480. doi:10.1007/s00198-018-4691-6.

7. Eastman JR, Bixler D. Clinical, laboratory, and genetic investigations of hypophosphatasia: support for autosomal dominant inheritance with homozygous lethality. J Craniofac Genet Dev Biol. 1983;3(3):213-234.

8. Mornet E, Yvard A, Taillandier A, Fauvert D, Simon-Bouy B. A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the European population. Ann Hum Genet. 2011;75(3):439-445. doi:10.1111/j.1469-1809.2011.00642.x.

9. Taketani T, Onigata K, Kobayashi H, Mushimoto Y, Fukuda S, Yamaguchi S. Clinical and genetic aspects of hypophosphatasia in Japanese patients. Arch Dis Child. 2014;99(3):211-215. doi:10.1136/archdischild-2013-305037.

10. Союз педиатров России, Ассоциация медицинских генетиков, Национальная ассоциация детских реабилитологов. Клинические рекомендации. Нарушение обмена фосфора (Гипофосфатазия). Возраст категории: взрослые, дети. Утверждены Минздравом России в 2023 году.