Болезнь Ниманна-Пика: дефицит кислой сфингомиелиназы

Болезнь Ниманна-Пика входит в группу лизосомных болезней накопления [1]. Лизосомы - это клеточные органеллы, которые утилизируют и перерабатывают макромолекулы: нуклеиновые кислоты, протеины, полисахариды, липиды [2]. Делают они это с помощью ферментов гидролаз.  При патологии лизосомных гидролаз, макромолекулы не расщепляются, накапливаются в клетках и нарушают функции органов и систем. Так происходит при болезни Ниманна-Пика А/B: из-за дефицита кислой сфингомиелиназы перестает расщепляться сфингомиелин [1,3].

Сфингомиелин –  один из главных сфинголипидов. Он поддерживает стабильность клеточных мембран, входит в состав мембран клеток, миелиновой оболочки и клеточных липопротеинов. Он служит резервуаром липидных сигнальных молекул и платформой, на которой сигнальные молекулы объединяются в кластеры. Сигнальные молекулы-производные сфингомиелина — это церамид, церамид-1-фосфат, сфингозин, сфингозин-1-фосфат. Сигнальные молекулы, которые объединяет сфингомиелин, важны для активации Т-клеток и реализации сигнального пути от Т-клеточного рецептора [4].

Причина болезни Ниманна-Пика А/B — мутации в гене SMPD1. Этот ген кодирует кислую сфингомиелиназу, которая расщепляет сфингомиелин [1]. Инактивирующие мутации в SMPD1 приводят к дефициту кислой сфингомиелиназы. Из-за этого сфингомиелин начинает накапливаться в лизосомах. Накопление нарушает метаболизм холестерола, вызывает дефицит липидных сигнальных молекул. Повреждается сигналинг в клеточных мембранах и ядрах, страдает работа митохондрий, развивается воспаление и апоптоз. Клинически проявляется нарушением функций нервной системы и висцеральных органов [1].

Есть несколько клинических вариантов дефицита кислой сфингомиелиназы:

1. Инфантильный нейровисцеральный, тип А. 

2. Хронический нейровисцеральный, тип A/B.

3. Хронический висцеральный, тип B.

Типа А манифестирует в младенчестве. Для него характерны: гепатоспленомегалия в первые месяцы жизни, нормальное психомоторное развитие до 6 месяцев, после чего – регресс. Осмотр офтальмолога выявляет симптом вишневой косточки. Это состояние, когда из-за окклюзии центральной артерии сетчатки центральная ямка желтого пятна приобретает вишневый цвет. Дети с типом А погибают до 3 лет жизни [1].

Тип B может манифестировать как в детстве, так и во взрослом возрасте или не проявляться клинически вовсе. Типичный симптом — гепатоспленомегалия. Еще могут быть жалобы на одышку, боль в суставах и конечностях, головную боль, диарею [1].

Тип A/B — промежуточный между А и B. Есть симптомы, как при типе B, но помимо них – медленный регресс функций нервной системы, от гипотонии и гипорефлекции до атаксии, спастичности и когнитивного дефицита [1].

Эпидемиология дефицита кислой сфингомиелиназы хорошо изучена у ашкеназов: предполагаемая частота составляет между 1:40,000 и 1:200,000 [1]. В других этнических группах болезнь встречается с частотой от 1 случая на 100 000 живорожденных до 1 случая на 1 000 000.

Источники

1. Geberhiwot T, Wasserstein M, Wanninayake S, Bolton SC, Dardis A, Lehman A, Lidove O, Dawson C, Giugliani R, Imrie J, Hopkin J, Green J, de Vicente Corbeira D, Madathil S, Mengel E, Ezgü F, Pettazzoni M, Sjouke B, Hollak C, Vanier MT, McGovern M, Schuchman E. Consensus clinical management guidelines for acid sphingomyelinase deficiency (Niemann-Pick disease types A, B and A/B). Orphanet J Rare Dis. 2023 Apr 17;18(1):85. doi:10.1186/s13023-023-02686-6.

2. Cooper G.M. Lysosomes // The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition. Sinauer Associates, 2000.

3. Geberhiwot T. et al. Consensus clinical management guidelines for Niemann-Pick disease type C // Orphanet J. Rare Dis. 2018. Vol. 13, № 1. P. 50.

4. Abe M., Kobayashi T. Imaging local sphingomyelin-rich domains in the plasma membrane using specific probes and advanced microscopy // Biochim. Biophys. Acta BBA - Mol. Cell Biol. Lipids. 2014. Vol. 1841, № 5. P. 720–726.